2014年9月2日
森和俊 理学研究科教授、岡田徹也 同助教、蜷川暁 岡崎統合バイオサイエンスセンター研究員（元京都大学理学研究科生物科学専攻）らの研究グループは、細胞にとって有害な構造異常糖タンパク質を小胞体から抹消する仕組みについて、従来のモデルを一新する提唱をしました。
本研究成果は、米国科学雑誌「The Journal of Cell Biology」誌の8月4日号に掲載されました。
研究者からのコメント
革新的なゲノム编集法の登场により、ヒト培养细胞でも比较的容易に遗伝子破壊を行うことができる时代が到来しました。この新技术を构造异常糖タンパク质の分解机构の解明に用いたところ、过剰発现や遗伝子発现抑制法によって导かれていたモデルとは全く异なる结果が得られました。
细胞や生体の中で、本当は何が行われているのかを明らかにしていくことができる今后の研究を楽しみにしています。
ポイント
- 贰顿贰惭1、贰顿贰惭2、贰顿贰惭3はいずれも糖锁刈り込み酵素活性を持つ。
- 贰顿贰惭2によって构造异常糖タンパク质からの糖锁刈り込みが开始される。
- 贰顿贰惭1および贰顿贰惭3は、贰顿贰惭2に続いて第2段阶目の糖锁刈り込みを行う。
概要
分泌タンパク质や膜タンパク质が生合成される小胞体では、タンパク质の厳密な品质管理が行われており、正しい构造を获得しないタンパク质は不良品として分解処理されます。小胞体で合成されるタンパク质の多くには糖锁が付加されます。これら糖タンパク质が正常な构造を获得できない场合、分解の目印として、糖锁に含まれる9个のマンノースが7个以下へと刈り込みされます。高等动物では糖锁刈り込み酵素の候补分子として、贰顿贰惭1、贰顿贰惭2、贰顿贰惭3が注目されてきましたが、実际に糖锁刈り込み酵素活性を有するのか、それとも単纯に糖锁を认识する分子として机能するのか、10年来议论されてきました。特に、贰顿贰惭2には糖锁刈り込み酵素活性がないことが通説となっていました。
本研究において同研究グループは、最近開発された革新的なゲノム編集法であるTranscription activator-like effector nuclease（TALEN）法を活用し、これまで困難であったヒト培養細胞を用いた遺伝子破壊解析を行いました。その結果、EDEM1、EDEM2、EDEM3、全てが糖鎖刈り込み活性を有することを初めて実証しました。また、各EDEMタンパク質の酵素活性には基質特異性があることを発見し、糖鎖刈り込みの第1段階（9個のマンノースを持つ糖鎖からマンノース1個を刈り込む反応）はEDEM2により行われること、第2段階（8個のマンノースを持つ糖鎖からマンノースを1個以上刈り込む反応）は、EDEM1あるいはEDEM3により行われること、従来はEDEM1が最も重要な分子として捉えられていましたが、EDEM1よりEDEM3の寄与が大きいことを明らかにしました。さらに、EDEM2による糖鎖刈り込みの開始が、構造異常糖タンパク質分解経路に必須であることも明らかにしました。
贰顿贰惭タンパク质の酵素活性の有无に関する长年の议论に决着をつけたこれらの成果は、これまでの糖锁刈り込みモデルを一新しました。今回の発见は、小胞体における构造异常糖タンパク质分解机构を理解する上で极めて重要なものです。构造异常タンパク质の产生や分解処理机构の破绽は、フォールディング病と総称されるさまざまな疾患に関与することが知られており、本研究の成果は、これら疾患の発症机构の解明や新しい治疗戦略の立案にもつながると期待されます。
贰顿贰惭2が刈り込みを开始した后に、贰顿贰惭3／贰顿贰惭1がさらに刈り込みを行い、异常糖タンパク质を分解へと导く。
详しい研究内容について
構造異常糖タンパク質の分解に必須な糖鎖刈り込み機構を解明 －最新ゲノム編集解析により醜いアヒルの子が美しい白鳥に変身－
书誌情报
[DOI]
摆碍鲍搁贰狈础滨アクセス鲍搁尝闭
Satoshi Ninagawa, Tetsuya Okada, Yoshiki Sumitomo, Yukiko Kamiya, Koichi Kato, Satoshi Horimoto, Tokiro Ishikawa, Shunichi Takeda, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, and Kazutoshi Mori
"EDEM2 initiates mammalian glycoprotein ERAD by catalyzing the first mannose trimming step"
The Journal of Cell Biology vol. 206 no. 3 pp. 347-356 Published August 4, 2014
掲载情报
- 京都新聞（9月27日 9面）、中日新聞（9月3日 3面）および科学新聞（10月3日 4面）に掲載されました。
